Die Fortsetzung des herzerwärmenden Familienhits „Clifford the Big Red Dog“ beginnt damit, dass sich Emily Elizabeth (Darby Camp) und ihr treuer, überlebensgroßer Begleiter Clifford an das Leben in New York City gewöhnen. Während die beiden sich noch näher gekommen sind, nimmt ihr Leben eine unerwartete Wendung, als der brillante, aber tollpatschige Wissenschaftler Dr. Felix Barnes (gespielt von einem Neuzugang der Besetzung) ein Schrumpfserum entwickelt, das das Platzproblem der Stadt lösen soll.
Bei einem chaotischen Missgeschick auf einer lokalen Wissenschaftsmesse nimmt Clifford versehentlich das Serum ein und schrumpft auf die Größe eines normalen Welpen. Emily, am Boden zerstört, aber entschlossen, begibt sich mit ihrem Onkel Casey (Jack Whitehall) und ihrem besten Freund Owen auf eine abenteuerliche Suche, um die Auswirkungen rückgängig zu machen, bevor Cliffords Zustand dauerhaft wird.
Während Clifford sich an seine neue, kleinere Größe gewöhnt, wird er mit Herausforderungen konfrontiert. So wird er beispielsweise für einen gewöhnlichen Hund gehalten oder verirrt sich sogar in einem belebten Park. Unterwegs entdeckt die Gruppe, dass der Erfinder des Serums von einem Wirtschaftsbösewicht verfolgt wird, der die Formel für finanzielle Zwecke ausnutzen will.
Der Film endet mit einer spannenden Verfolgungsjagd, ergreifenden Momenten der Einigkeit und einer triumphalen Rückkehr zu Cliffords enormer Größe. Die Kernbotschaft des Films betont Selbstakzeptanz, Freundschaft und die Idee, dass selbst kleine Dinge Großes bewirken können.